كالسينورين

كالسينورين (يستطيع) هو بروتين فوسفاتيز يلعب دورًا مهمًا في تنشيط الخلايا التائية في الجهاز المناعي ، ولكنه نشط أيضًا في مسارات الإشارات الأخرى التي يتوسطها الكالسيوم في جميع أنحاء الجسم. من خلال نزع الفسفرة عن بروتين NF-AT ، يبدأ هذا الإنزيم سلسلة من النسخ الجينية المسؤولة بشكل أساسي عن العمل المميز للخلايا اللمفاوية التائية. بفضل هذا الموضع الرئيسي ، يعد الكالسينيورين هو نقطة الانطلاق للعديد من الطرق العلاجية لتثبيط المناعة.

ما هو الكالسينيورين؟

يتكون الإنزيم من وحدتين فرعيتين: Calcineurin A (حوالي 60 كيلو دالتون) يعتني بالوظيفة التحفيزية وله موقع ارتباط بالكالودولين ، بينما الكالسينورين B (حوالي 19 كيلو دالتون) نشط تنظيميًا وله موقعان لربط أيونات الكالسيوم.

في حالته الأرضية ، يكون CaN غير نشط لأن جزءًا من البروتين يحجب المركز النشط - وهذا ما يسمى بالمنع الذاتي. مطلوب ارتباط كالمودولين المنشط بالكالسيوم وأيونات الكالسيوم للتنشيط الكامل. باعتباره الفوسفاتيز ، يتم تعيين الكالسينيورين رقم EC 3.1.3.16 ، والذي يشتمل على تلك الإنزيمات التي تحفز نزع الفسفرة المائي لبقايا السيرين والثريونين للبروتينات الأخرى.

الوظيفة والتأثير والمهام

موقع ربط الركيزة للإنزيم انتقائي بشكل خاص ل NF-ATc (العامل النووي للخلايا التائية المنشطة ، العصاري الخلوي). تم العثور على عامل النسخ هذا في بلازما الخلايا في الخلايا الليمفاوية. في الحالة الأرضية ، يكون NF-Atc فسفرة وبالتالي غير نشط.

يبدأ دور الكالسينيورين في الاستجابة المناعية بامتصاص مستضد - على سبيل المثال. من فيروس أو بكتيريا أو مكونات الخلايا المتدهورة - بواسطة خلية من جهاز المناعة (الخلايا الوحيدة ، الضامة ، الخلايا التغصنية والخلايا البائية). ثم يتم معالجة هذه المادة وتقديمها على سطح الخلية.

عندما تتلامس الخلايا العارضة للمستضد مع مستقبلات الخلايا التائية للخلايا التائية ، يتم تشغيل سلسلة إشارة. تزيد هذه المنبهات خارج الخلية من تركيز الكالسيوم في الخلية. ترتبط أيونات الكالسيوم بـ CaN B ، والذي من خلال تغيير بنية البروتين يذيب مجال التثبيط الذاتي لـ CaN A ويتوسط ارتباط الهدودولين بـ CaN A. هذا يجعل الكالسينيورين نشطًا بشكل تحفيزي بالكامل ويزيل الفسفرة عن المنطقة الغنية بالسيرين (SRR) في النهاية الأمينية لـ NF-ATc. ينتج عن هذا تغيير توافقي لـ NF-ATc ، ونتيجة لذلك يتم نقل عامل النسخ إلى نواة الخلية. هناك يؤدي إلى نسخ العديد من الجينات المسؤولة ، من بين أمور أخرى ، عن إنتاج الإنترلوكينات مثل IL-2.

يضمن IL-2 أيضًا تنشيط الخلايا التائية المساعدة وتخليق السيتوكينات ، وبالتالي توجيه عمل الخلايا التائية السامة للخلايا. بينما تتحكم الخلايا المساعدة في الخلايا الليمفاوية الأخرى في الاستجابة المناعية - على سبيل المثال عن طريق نضج الخلايا البائية إلى خلايا البلازما أو خلايا الذاكرة وتنشيط الخلايا البلعمية - الخلايا التائية السامة للخلايا مسؤولة عن تدمير الخلايا المصابة أو المنحلة في الجسم. نظرًا لأنه لا يمكن اتباع هذا المسار بدون الكالسينورين ، يلعب الإنزيم دورًا رئيسيًا في الاستجابة المناعية.

البروتينات المستهدفة الأخرى للإنزيم هي بروتين ارتباط عنصر استجابة cAMP (CREB) مع التأثير على سبيل المثال. على الجهاز العصبي والساعة الداخلية وعامل محسن الخلايا العضلية 2 (MEF2) ، وهو المسؤول جزئيًا عن تمايز الخلايا في التطور الجنيني ويلعب دورًا في استجابة الإجهاد لبعض الأنسجة عند البالغين.

التعليم والوقوع والخصائص والقيم المثلى

هناك العديد من الأشكال الإسوية للوحدتين الفرعيتين (CaN A: 3 isoforms ، CaN B: 2 isoforms) ، يتم التعبير عن بعضها بشكل مختلف اعتمادًا على منطقة الجسم. على وجه الخصوص ، تبرز CaN A ، والتي تحدث حصريًا في الخصيتين وتشارك في نضج البذور هناك. على الرغم من الدور المهم الذي يلعبه في الجهاز المناعي والأعصاب ، يمكن للمرء أن يفترض أنه يمكن العثور على الكالسينيورين في جميع الأنسجة تقريبًا. يحدث التنظيم بشكل أقل من خلال زيادة أو نقصان التوليف ولكن عن طريق مثبط الكالسينيورين CAIN. هذا يمنع على سبيل المثال نزع الفسفرة من NF-AT.

يضمن تنظيم التغذية الراجعة السلبية بواسطة RCAN1 عدم حدوث تركيز خلوي مرتفع للغاية لـ CaN. المنشط (نزع الفسفرة) NF-AT يرتبط بمحفز الجين لـ RCAN1 في نواة الخلية وبالتالي يؤدي إلى النسخ. يرتبط RCAN1 الناتج بـ CaN ويمنع نشاطه.

الأمراض والاضطرابات

كالسينيورين هو هدف مثبطات الكالسينيورين مثل سيكلوسبورين ، بيميكروليموس وتاكروليموس. عن طريق تثبيط عمل الفوسفاتيز لـ CaN ، يحدث تثبيط مناعي ، على سبيل المثال بعد زراعة الأعضاء لتقليل احتمالية الرفض أو في أمراض المناعة الذاتية لمكافحة العمليات الالتهابية.

وبالتالي ، تستخدم مثبطات CaN أيضًا لعلاج أمراض من مجموعة الروماتويد. الأساليب الأخرى التي يتم استكشافها حاليًا هي مكافحة السل والفصام والسكري. يشير الوجود الحصري لـ CaN A في الخصيتين إلى دور محتمل في تطوير موانع الحمل. في حالات تضخم القلب التي يكون فيها مسار إشارة CaN-NA-FT متورطًا ، يمكن منع تطور التضخم عن طريق إعطاء مثبطات CaN.

يمتلك الأشخاص المصابون بمتلازمة داون ثلاثة 21 كروموسومًا بدلاً من الكروموسومين المعتادين ، مما يشفر بروتين مثبط الكالسينيورين. يمنع هذا المانع الكالسينيورين من التفاعل مع خلايا الأوعية الدموية ويؤدي إلى عمليات تكاثر فيها. هذه الحقيقة مهمة بشكل خاص في حالة الأورام ، لأن هذه ، من بين أمور أخرى ، تضمن إمداد الدم عن طريق الكالسينيورين. يمكن للتدخل في هذه المرحلة أن يمنع بشكل فعال تطور السرطان. لذلك يمكنك أن تجد على سبيل المثال انخفاض ملحوظ في معدل الإصابة بالأورام لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة داون ، ويأمل أن يوفر التثبيط المستهدف لهذه العملية مزايا في مكافحة السرطان في المستقبل.

في الآونة الأخيرة ، هناك أيضًا أدلة متزايدة على أن خلل تنظيم الكالسينيورين المرتبط بالعمر يمكن أن يلعب أيضًا دورًا في تطور الأمراض العصبية مثل مرض الزهايمر. يكشف البحث في مسارات الإشارات التي يشارك فيها الإنزيم عن المزيد والمزيد من البقع البيضاء على الخريطة البيوكيميائية. في الوقت نفسه ، يفتح الأمل في أنه بمساعدة هذا البروتين الأساسي سنتمكن من فهم مجموعة متنوعة من الأمراض المختلفة وعلاجها بشكل أفضل في المستقبل.